Năm 1949, theo lời kêu gọi của Hồ Chủ tịch, GS. Lê Văn Thiêm từ bỏ địa vị khoa học của mình ở Zurich để về nước tham gia tích cực vào cuộc chiến đấu giành độc lập cho dân tộc. Ông đã trở về nước qua đường bay Paris - Băng Cốc, rồi từ Băng Cốc bằng đường bộ qua Campuchia về rừng U Minh, khu 9 miền Nam tham gia kháng chiến chống thực dân Pháp, công tác tại Sở Giáo dục Nam Bộ từ ngày 19 tháng 12 năm 1949.

Trong thời gian công tác ở khu 9, Lê Văn Thiêm đã được GS. Hoàng Xuân Nhị giới thiệu vào Đảng Cộng sản Việt Nam. Một Việt kiều, mới về nước có 4 tháng, đã được kết nạp vào Đảng Cộng sản, đây là điều hiếm thấy.

Sau thắng lợi vang dội của chiến dịch Biên giới năm 1950, Chính phủ Việt Nam Dân chủ Cộng hòa khẩn trương chuẩn bị lực lượng cán bộ khoa học cho việc kiến thiết đất nước sau ngày toàn thắng.

Tháng 7.1950, Đề án giáo dục được thông qua nhằm đáp ứng kịp thời các nhu cầu của thời kỳ cách mạng mới.

Từ năm học 1950 - 1951, trong điều kiện khó khăn gian khổ của cuộc kháng chiến, Việt Nam Dân chủ Cộng hòa đã từng bước hình thành ba trung tâm đại học: trung tâm Việt Bắc gồm các trường: Đại học Y, Ban quân dược, Cao đẳng Công chính, Cao đẳng Mỹ thuật; trung tâm Thanh - Nghệ với hai phân hiệu Khoa học Xã hội và Khoa học Tự nhiên; Khu học xá Trung ương (đặt nhờ tại Nam Ninh, Quảng Tây, Trung Quốc) đào tạo cán bộ khoa học và giáo viên trung học.

Năm 1951, Lê Văn Thiêm được Chính phủ điều động từ Nam Bộ ra Việt Bắc để nhận nhiệm vụ mới. Ông đã phải lội bộ 6 tháng theo đường rừng để ra đến Việt Bắc. Ông được giao nhiệm vụ xây dựng Trường Khoa học Cơ bản và Trường Sư phạm Cao cấp, được cử giữ chức vụ Hiệu trưởng của hai trường này và giảng dạy môn Cơ học lý thuyết.[6] (khi đó có tên là Đại học Sư phạm Khoa học) và Đại học Khoa học Tự nhiên Hà Nội[7] (khi đó có tên là Đại học Khoa học Cơ bản) (1951-1954).

Ông là Viện trưởng đầu tiên của Viện Toán học, chủ tịch đầu tiên của Hội Toán học Việt Nam và tổng biên tập đầu tiên của hai tạp chí toán học Việt Nam là tạp chí "Acta Mathematica Vietnamica" và "Vietnam Journal of Mathematics".

Ông giữ vị trí đại diện toàn quyền của Việt Nam tại Viện Liên hợp Nghiên cứu Hạt nhân Dubna, Liên Xô (1956 – 1980).

Ông mất ngày 3 tháng 7 năm 1991 tại Thành phố Hồ Chí Minh.